B7-H3（CD276）是一个在细胞表面表达的免疫检查点分子，是B7家族新发现的分子。B7家族的分子在免疫细胞调节反应中表现出正或者负共刺激信号。B7是在活化的APC上发现的一种外周膜蛋白，APC上的MHC分子呈递特定抗原或肿瘤细胞与T细胞上的TCR结合，形成激活T细胞的第一个信号；B7家族成员以及其他共刺激分子和T细胞上受体结合被称为第二信号，用于指导和微调T细胞的反应。B7家族所有的分子并不是都有明确的受体，其中B7-H3受体目前还是未知的，其分子机制也不是十分清晰，但作为一种可能的免疫检查点分子，还是一个有前景的肿瘤免疫治疗靶标，多种靶向B7-H3的药物均在研发中。

图1. B7家族成员在免疫细胞反应中的不同作用

图2. B7家族成员和T细胞对应的受体

B7-H3，也就是CD276，是B7家族最新确认的配体分子，是一种I型跨膜糖蛋白。B7-H3具有经典的细胞外免疫球蛋白可变样结构域（IgV）和免疫球蛋白恒定样结构域（IgC）。人B7-H3由9个外显子编码，位于15号染色体上，由于外显子复制，以两种亚型（2IgB7-H3和4IgB7-H3）存在；小鼠B7-H3由7个外显子编码，位于9号染色体上，仅具有一个亚型（2IgB7-H3）。人和小鼠的B7-H3蛋白彼此具有88％的氨基酸序列一致性，除人和小鼠外，B7-H3在猪、牛和灵长类动物等其他物种中也被广泛检测到。B7-H3具有可溶性和膜结合形式，可溶性B7-H3（sB7-H3）通过基质金属蛋白酶（MMP）的切割从细胞表面释放。B7-H3在免疫细胞和非免疫细胞上都有表达，同时B7-H3在多种人类肿瘤细胞中过表达，并且与疾病恶化相关。

图3. B7-H3在多种类型的人类癌症中的表达

B7-H3在滑膜细胞，成骨细胞，内皮细胞等非免疫细胞上组成性表达。此外，B7-H3还可以在免疫细胞（如DC，单核细胞和B细胞等）的表面上诱导产生。B7-H3在调节T细胞免疫反应中起重要作用。B7-H3负调节主要转录因子（包括NFAT，AP-1和NFκB）的活性，降低IL-2的产生，抑制CD4+和CD8+ T细胞的增殖和活化，并抑制Th1细胞和Th1细胞因子 IFN-γ。但是，B7-H3对Th2细胞和Th2细胞因子（IL-4和IL-10）以及Th17细胞和Th17细胞因子IL-17却有积极作用。尽管B7-H3的免疫功能存在争议，但B7-H3可能通过调节不同的T细胞亚群在自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用。

图4. B7-H3的表达和免疫功能

B7-H3蛋白在多种类型肿瘤中过表达，但是其在肿瘤发生中的机制尚未明确。不过B7-H3已被证明可通过影响信号途径（包括Jak2 / Stat3，PI3K / AKT和NF-κB）促进肿瘤细胞的增殖，浸润和转移。

图5. B7-H3在肿瘤发生中的信号转导

目前，已经有多种抗B7-H3疗法在临床前或者临床实验中，包括单抗、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T细胞等，但是还没有任何一种疗法被批准用于治疗癌症。美国MacroGenics公司的Enoblituzumab (MGA271)是一种靶向B7-H3的人源单克隆抗体，介导抗体依赖细胞毒性(ADCC)来杀伤多种肿瘤。例如，它被研究用于治疗难治性B7-H3表达肿瘤，如黑色素瘤(NCT01391143)、骨肉瘤和尤文氏肉瘤(NCT02982941)。此外，MacroGenics靶向B7-H3的抗体开发中还有一种DART-Fc结构的双特异性抗体MGD009，靶向T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的B7-H3。DS-7300是日本药企第一三共公司（Daiichi Sankyo）利用DXd技术研发的一款靶向B7-H3的ADC药物，已经进行到临床II期。SCRI-CARB7H3是Seattle Children's Hospital开发的一款CAR-T细胞治疗药物，目前进展到临床I期。

图6. 靶向B7-H3药物研究进展